Qui veut La Peau de Roger Rabbit ?

À Hollywood, en 1947, les Toons (personnages de dessins animés) côtoient et vivent avec les humains.

Les Toons habitent à Toonville, une zone adjacente à Hollywood, et se déplacent régulièrement chez les humains pour tourner des dessins animés.

Roger Rabbit, un lapin acteur et héros de dessins animés des Maroon Cartoons, est accusé du meurtre du producteur Marvin Acme, inventeur délirant et directeur de l'ACME. Il se serait vengé d'une « infidélité » de sa femme, Jessica Rabbit.

Poursuivi par les Fouines, agents du juge DeMort, il se précipite chez Eddy Valiant qui était le détective officiel des Toons, avant que son frère ne soit assassiné par l'un d'eux.

L'intrigue débute lorsque R. K. Maroon, le propriétaire des studios Maroon Cartoons, demande au détective privé Eddy Valiant d'enquêter sur une liaison possible qu'entretiendrait Jessica Rabbit, la femme de l'un de ses principaux Toons, Roger Rabbit.

Dans le passé, Valiant et son frère Teddy formaient une équipe de détective réputée spécialisée dans les affaires de Toons.

Mais depuis l'assassinat de son frère par un Toon, Valiant s'est retiré et a sombré dans l'alcool.

D'abord réticent pour s'occuper d'une affaire avec un Toon, Valiant finit par accepter face à l'insistance de Maroon.

En menant son enquête, Valiant surprend Jessica Rabbit en train de faire « picoti-picota » (une partie de jeu de main sur la comptine patty-cake) avec Marvin Acme et les prend en photo. En apprenant la nouvelle, Roger Rabbit se décompose et disparaît dans la nature.

Le lendemain, Marvin Acme est retrouvé mort, écrasé par un coffre-fort. Sur la scène du crime, Valiant rencontre le juge DeMort, accompagné de sa patrouille Toon composée de cinq fouines mercenaires, qui lui informe que son principal suspect est Roger Rabbit. Bien que les Toons soient par nature invincibles, DeMort a trouvé un moyen de les tuer en les plongeant dans « La Trempette », un mélange de diluants à peinture, et entend bien faire subir cette sentence à Roger.

De retour à son bureau, Valiant rencontre Bébé Herman, l'acolyte de Roger dans ses dessins animés. Bébé Herman informe Valiant qu'Acme a laissé un testament, qui a disparu, sur lequel il lègue Toonville aux Toons.

Si le testament n'est pas retrouvé avant minuit, Toonville sera vendu à Cloverleaf Industries, qui a récemment acheté l'entreprise de tramway Pacific Electric.

Pris d'un doute, Valiant observe attentivement l'une des photos qu'il a prise d'Acme et y aperçoit effectivement le testament. Juste après cette découverte, Valiant découvre que Roger s'est caché chez lui pour échapper à la police.

Roger le supplie de l'aider tant et si bien que Valiant finit par accepter.

Avec l'aide de sa petite amie Dolores, Valiant mène l'enquête tout en cachant Roger de la patrouille Toon.

Jessica Rabbit vient à sa rencontre et lui déclare que Maroon la faisait chanter afin de compromettre Acme, et que Maroon est sur le point de vendre son studio à Cloverleaf.

Contraint et forcé par Valiant, Maroon explique que Cloverleaf n'achètera pas son studio à moins qu'il n'achète également le studio d'Acme. Son plan consistait à utiliser les photos compromettantes pour faire chanter Acme pour qu'il vende. Avant qu'il ne puisse en dire plus, Maroon est tué par un coup de fusil et Valiant voit Jessica s'enfuir.

Pensant qu'elle est la meurtrière, Valiant la poursuit jusqu'à Toonville.

Lorsqu'il la retrouve, elle lui explique que c'est le juge DeMort qui a tué Maroon et Acme et qu'il est sur le point de s'approprier Toonville.

Mais DeMort a retrouvé leurs traces et Valiant, Jessica et Roger sont capturés par DeMort et ses fouines, et amenés à l'usine Acme. Là-bas, DeMort leur révèle son plan.

Unique actionnaire de Cloverleaf, il désire s'emparer de Toonville afin de la remplacer par une autoroute et forcer les gens à l'utiliser en démantelant le réseau de tramway d'Hollywood.

Afin d'effacer définitivement Toonville et ses habitants de la carte, il a conçu un vaporisateur de Trempette mobile et compte commencer le nettoyage par Roger et Jessica.

Après son discours, Demort glisse et s'effondre sur le sol, ce qui fait hurler de rire les fouines.

Demort leur ordonne d'arrêter de rire et leur rappelle qu'elles peuvent en mourir.

Sur ces paroles, il laisse l'exécution aux soins des fouines et s'en va.

Cela donne une idée à Valiant qui interprète un vaudeville qui fait littéralement mourir de rire les fouines.

Mais Valiant n'a pas le temps de libérer Roger et Jessica qu'il doit affronter le juge DeMort en personne.

Au cours de l'affrontement, DeMort se fait écraser par un rouleau compresseur et survit, révélant qu'il est en fait un Toon.

Il déclare à Valiant que c'est lui qui a tué son frère et le combat se poursuit. Valiant a du mal à prendre le dessus face aux armes de Toons que DeMort emploie mais il parvient à ouvrir les vannes de la machine à Trempette, aspergeant DeMort qui se dissout immédiatement. Alors que la police et les Toons arrivent sur place et découvrent la vérité, Valiant s'aperçoit que le papier sur lequel Roger a écrit un poème d'amour à Jessica est en fait le testament d'Acme, écrit à l'encre invisible.

Valiant embrasse Roger et toute l'équipe part avec les Toons célébrer leur victoire.