Un antibiotique

Un antibiotique (du grec anti : « contre », et bios : « la vie ») est une substance qui a une action spécifique avec un pouvoir destructeur sur les bactéries.
Pour les autres micro-organismes, on utilise le terme d'« antifongique » pour lutter contre les champignons, ou d'« antiviral » pour lutter contre les virus.
Cette substance peut avoir une action toxique directe, c'est-à-dire bactéricide ; son efficacité peut être également limitée à empêcher le développement des micro-organismes (action bactériostatique).


Descriptions, spécificités

Une substance antibiotique est donc un "médicament" qui a pour effet de tuer des bactéries de façon ciblée ou d'empêcher leur multiplication. Ainsi on parlera d'antibiotiques "bactéricides" ou "bactériostatiques".
Le but de tout traitement antibiotique est d'aider le système immunitaire dans sa lutte contre les bactéries.
Dans tous les cas c'est le système immunitaire qui finira de débarrasser l'organisme malade des dernières bactéries.
NB : Les antiseptiques ne sont pas des antibiotiques.
Leur fonction est de tuer un maximum de germes (bactéries, champignons, virus), leur mode d'action n'est pas spécifique, ils ne s'utilisent que localement en application externe et mal employés (trop concentrés par exemple) ils peuvent provoquer des lésions et/ou retarder la cicatrisation.


Historique et importance de la découverte

Le premier antibiotique, identifié dès la fin du XIXe siècle par Ernest Duchesne, fut la pénicilline.
Ses propriétés furent redécouvertes par hasard en 1928 par Sir Alexander Fleming qui s'aperçut que certaines de ses cultures bactériennes dans des boîtes de Petri oubliées avaient été contaminées par les expériences de son voisin de paillasse sur un champignon : le penicillium notatum.
Mais l’importance de cette découverte, ses implications et ses utilisations médicales ne furent comprises et élaborées qu’après sa redécouverte, entre les deux grandes guerres.
Note : les antibiotiques existent en fait dans la nature, utilisés par exemple depuis des millénaires par certaines espèces de fourmis, mais nous ne l'avons constaté que très récemment.
Le premier antibiotique (de synthèse) a ouvert une voie nouvelle dans la lutte contre de nombreuses maladies qui étaient considérées comme incurables auparavant.
Les antibiotiques ont augmenté l'espérance de vie de ceux qui y ont accès d'environ 15 ans.
Comparativement, un médicament qui guérirait 100% des cancers n'augmenterait l'espérance de vie que de 5 ans.


Résistance croissante des bactéries

De nos jours, beaucoup d’antibiotiques sont connus, mais leur surconsommation entraîne des résistances de certaines bactéries à certains d'entre eux, et même des multi résistances (cas du staphylocoque doré), au point de rendre à nouveau incurables les premières maladies que nous avions traitées avec succès avec les antibiotiques...
Le mécanisme le plus probable de cette résistance est sans doute que l’antibiotique utilisé crée une pression de sélection, qui favorise la sélection de mutations naturelles (même rares), qui confèrent à la bactérie une résistance à l’antibiotique en question et donc un avantage sélectif.
Certaines bactéries (bactéries dites compétentes) sont capables d'intégrer de l'ADN exogène (présent dans le milieu) et donc d'acquérir potentiellement des gènes de résistance aux antibiotiques d'une autre espèce bactérienne .


Comment choisir l'antibiotique à utiliser

Le choix de l'antibiotique dépend du germe responsable, de la localisation de l’infection et du terrain (insuffisance rénale ou hépatique, notion d’allergie...).
Il peut être orienté par l'antibiogramme : le germe responsable est mis en culture dans une boîte de gélose contenant plusieurs pastilles d’antibiotiques qui vont inhiber plus ou moins le développement du micro-organisme, ce qui permet de comparer la sensibilité des bactéries à tel ou tel antibiotique.
Certains antibiotiques sont bactéricides, c’est-à-dire, tuent les bactéries.
D’autres ne sont que bactériostatiques, c’est-à-dire empêchant le développement du germe.


Les familles d’antibiotiques

Il existe plus de 10 000 molécules antibiotiques, mais seulement une centaine, dont un quart sont des pénicillines, sont efficaces et utilisables.
La plupart des antibiotiques sont produits par des procaryotes, des champignons, des végétaux supérieurs, des animaux ou des lichens.


Le mode d’action des antibiotiques

Action sur la paroi bactérienneCes antibiotiques agissent sur des cibles extracellulaires et ne sont actifs que sur les germes en croissance. Les cellules au repos ne sont pas perturbées par l’action de ces molécules.
Les antibiotiques bloquent la synthèse de la paroi, la cellule s’allonge sans faire de paroi (cloison) et elle explose sous l’effet de la pression osmotique interne. Si on ajoute un stabilisant osmotique, on obtient un protoplaste.
On retrouve principalement une famille d'antibiotique appelée les Béta-lactames (pénicillines et céphalosporines) qui agissent sur les enzymes (les PFP) en inhibant leurs actions. Cela empêchant la synthèse de la paroi bactérienne.
Exemples :la bacitracine les pénicillines: amoxicilline les céphalosporines


Action sur la membrane des cellules

La polymyxine : il s’agit d’un surfactant (détergent) qui agit avec les lipides membranaires et qui désorganise la bicouche phospholipidique membranaire.
Ceci détruit l’intégrité de la membrane, les éléments hydrosolubles sortent de la cellule.
Cette molécule est efficace sur les cellules en croissance et au repos.


Action sur l’ADN

La mitomycine est une molécule dont la structure est asymétrique. Elle se fixe sur les brins de l’hélice d’ADN et établit un pontage entre eux. Ceci empêche la réplication de l'ADN en bloquant la progression de l’ADN polymérase.
L’actinomycine : le mécanisme est identique à celui de la mitomycine, mais cette molécule est symétrique. En se fixant sur les deux brins d’ADN cette molécule bloque la progression de l’ARN polymérase.
Les sulfamidés sont des analogues structurels de molécules biologiques; ils ressemblent à des molécules normalement utilisées par la cellule. La cellule va les reconnaître pour ce qu'ils ne sont pas et les intégrer dans son métabolisme, et, parce que ce sont des molécules analogues, les voies métaboliques seront bloquées. Ceci provoque une inhibition de la synthèse des bases nucléiques et la cellule meurt par carence en bases nucléiques.
Les quinolones et fluoroquinolones agissent sur la topologie de l'ADN. Ces molécules inhibent l'ADN gyrase qui contrôle le surenroulement de l'ADN.
L'inhibition de la gyrase empêche la réplication de l'ADN et donc la croissance des bactéries


Action sur le ribosome bactérien

Approximativement la moitié des antibiotiques utilisés en thérapeutique (disposant de l'AMM) ont pour cible le ribosome bactérien, l'organite cellulaire qui est responsable de la synthèse des protéines.
Ces antibiotiques se répartissent en plusieurs classes, de nature chimique et de mode d'action différents.
La plupart interagissent avec l'ARN ribosomique.

Les aminoglycosides ou aminosides (exemples : streptomycine, gentamicine, amikacine) se fixent sur la petite sous-unité des ribosomes (30 Svedberg), empêchent la traduction de l’ARNm et conduisent à des erreurs de lecture.
Les phénicols (exemples : chloramphénicol, thiamphénicol) bloquent la formation de la liaison peptidique. Ils se fixent sur la grosse sous-unité du ribosome bactérien (50 Svedberg) mais pas sur celle des ribosomes eucaryotes.
Les cyclines (exemples : tétracycline, doxycycline, auréomycine) : en se fixant sur la sous-unité (30 S), elles bloquent l’élongation de la chaîne polypeptidique.
Les macrolides et kétolides (exemples : érythromycine, azithromycine) agissent sur la partie 50 S du ribosome et bloquent l’élongation de la chaîne polypeptidique.
La puromycine mime l’extrémité d’un ARNt, prend sa place dans le ribosome et bloque l’élongation de la chaîne polypeptidique.

Les résistances aux antibiotiques

Résistance naturelle

On peut parler de résistance naturelle si toutes les souches d’une même espèce sont résistantes à un antibiotique. C’est l’expression d’une propriété innée reflétant l’empêchement d’accéder à la cible ou l’absence de la cible. Exemple: l'imperméabilité des parois des bactéries Gram- ou leur absence de paroi.


Résistance acquise

La résistance acquise survient lorsque quelques souches d’une même espèce normalement sensibles deviennent résistantes. Cette résistance peut-être acquise par mutagenèse : c’est une résistance chromosomique.
Le phénomène de mutation est spontané avec une fréquence d’apparition de 10-6 à 10-7. C’est un événement rare. L’antibiotique n’est pas l’agent mutagène, il sélectionne seulement les mutants devenus résistants.
Cela peut conduire à la résistance à toute une famille d’antibiotiques.
Les mutations sont indépendantes, donc les risques d’avoir des résistances par mutagenèse à plusieurs antibiotiques sont rares.
Une double résistance multiplie les probabilités d’apparition de résistance à chaque molécule, c’est-à-dire 10-14.

Autres types de résistance

Les bactéries ont la capacité de transférer l’information génétique. La plupart de ces cas de résistances se rencontrent à l’hôpital. C’est une information génétique exogène qui est récupérée par la bactérie.
Le premier cas de résistance fut observé en 1951 sur un patient japonais.
Il souffrait d'une infection à Shigelle (une entérobactérie, c’est-à-dire un bacille gram négatif, mobile).
La Shigelle provoquait une dysenterie qui pouvait être soignée par des sulfamidés, mais elle était devenue résistante à ces sulfamidés. Les chercheurs ont démontré que cette résistance était accompagnée par des résistances in vitro à d’autres antibactériens.
Ils ont isolé dans le tube digestif d’autres malades, des souches d’Escherichia coli (une autre Entérobactérie, très répandue dans l’eau, le sol, le lait et les selles) qui avaient acquis une résistance aux sulfamidés par un transfert horizontal entre les deux espèces.


Mécanismes de transfert d’élément génétique


Les bactéries peuvent transférer des éléments mobiles de leur génome : plasmides et transposons.
Souvent les bactéries ont rassemblé plusieurs gènes de résistance sur leur plasmide et l’échangent.

Le transfert vertical est évident entre bactéries de même espèce.
Le transfert horizontal intervient en revanche dans les échanges entre bactérie Gram+, Gram- ou dans le sens Gram+ vers Gram-. L’inverse, Gram- vers Gram+, n’est pas réalisable car les gènes de Gram- ne sont pas exprimés chez Gram+.
La transduction : le vecteur est un bactériophage. En se répliquant, le phage intègre une partie du génome bactérien. En quittant la cellule, il emporte des gènes supplémentaires (bactériens) qui pourront être transfectés dans une autre bactérie. Ce système est efficace, mais les échanges sont limités en taille (le phage ne peut pas transférer un long morceau d'ADN bactérien) aux organismes proches phylogénétiquement pour la reconnaissance phage/bactérie.
La transformation : la bactérie acquiert et incorpore de l’ADN exogène nu présent dans son environnement. Cela peut être de l’ADN d’une bactérie morte qui, une fois capté, permet l’expression de ses gènes par la nouvelle bactérie. C’est un événement très rare qui existe chez les bactéries Gram-.
La conjugaison : l’ADN est transféré d’une bactérie donatrice à une bactérie réceptrice au cours d’un contact cellulaire étroit (pilus). C’est le mode de transmission de transfert horizontal.


Modalité de résistance chez la bactérie

Le brouillage : la bactérie synthétise des protéines qui peuvent séquestrer l’antibiotique ou le dégrader pour le rendre inoffensif (hydrolases, transférases...). Ce brouillage peut se faire à l’extérieur (bêta-lactamase sur les antibiotiques de la famille des pénicillines) de la cellule, comme à l’intérieur.
Le camouflage : la bactérie peut modifier la cible de l’antibiotique. Celle-ci n’est plus reconnue et devient insensible à l’antibiotique.
Le blindage : la bactérie empêche l’accès de l’antibiotique aux cibles intracellulaires, par :
modification de la perméabilité membranaire;
mise en place d’un système d’expulsion de l’antibiotique. Une pompe membranaire refoule l’antibiotique qui entre dans la cellule.
L’esquive : la bactérie substitue une autre molécule à la cible. L’antibiotique, en se fixant sur ce leurre, ne remplit pas son rôle


Résistances acquises courantes

Le pneumocoque (Streptococcus pneumoniae) a développé une résistance par modification d’une protéine membranaire spécifique où se fixent les pénicillines (la PLP) imposant des doses plus élevées d’antibiotique (typiquement, l’amoxicilline), voire contraignant à prescrire une céphalosporine de 3e génération (souvent la ceftriaxone). Les résistances en France sont documentées depuis 1978. En 2000, on comptait environ 50% de souches résistantes, en particulier dans les grandes villes.
Les staphylocoques méti-résistants, particulièrement redoutables, sont insensibles aux pénicillines (chez-eux aussi par modification de leurs PLP), mais aussi par production d’une bêta-lactamase et d’une méticilinase. Les infections à staphylocoque méti-R sont typiquement des infections nosocomiales sévères, responsables d’une lourde mortalité. Les glycopeptides sont une alternative thérapeutique classique.
La production de bêta-lactamase concerne plusieurs souches bactériennes : gonocoques, haemophilus influenzae, anaérobies, entérocoques.

La surconsommation : un problème de santé publique

Les spécialistes critiquent dans ce contexte la prescription parfois trop à la légère (fréquente) de certains antibiotiques (surprescription), y compris quand ils sont inefficaces (contre les virus par exemple).

Le phénomène serait aussi amplifié :

par l’usage de doses trop faibles (y compris dans des médicaments en vente libre)
ou sur une durée trop courte (moins de 8 jours), ou trop longues,
ainsi que par la présence d'antibiotiques dans les viandes d'élevage industriel, utilisés massivement :
pour protéger les élevages (porcins, bovins, volailles) des maladies , de manière systématique, avant même que ces animaux ne deviennent malades (comme s'il s'agissait d'un aliment naturel qui jouerait un rôle de prévention)
ou même comme "stimulateurs de croissance" de ces animaux pour augmenter de façon importante la rentabilité de l'élevage.
Les résistances mènent parfois les épidémiologistes à préconiser un usage raisonné des antibiotiques (un peu à la manière de la gestion internationale concertée par l’OMS des médicaments antipaludéens).
Les antibiotiques sont sans effet sur les virus ; toutefois, il arrive que ceux-ci soient prescrits dans le cas où l’organisme est affaibli, pour éviter que celui-ci ne devienne vulnérable à des bactéries. Malheureusement, encore trop nombreux (en France) sont les médecins qui prescrivent systématiquement des antibiotiques pour des affections virales, alors qu'ils ne seront pas efficaces et qu'ils ne font que renforcer la résistance des bactéries aux antibiotiques.
Ces résistances aux antibiotiques deviennent extrêmement préoccupantes, elles sont l'objet d'avertissements réguliers des agences gouvernementales et internationales.
Par exemple :plus d'un tiers des affections au staphylocoque doré sont désormais impossibles à traiter avec les antibiotiques, causant amputations et décès. Il est probable que les 3/4 des 4 200 décès pour infections nosocomiales soient le fait de bactéries multirésistantes aux antibiotiques.
la résistance du pneumocoque à la pénicilline G est passée en France, de 0,5% à 45% entre 1984 et 2001. La France - qui est un des pays les plus grands consommateurs d'antibiotiques - compte le plus grand nombre d’échecs thérapeutiques contre des pneumocoques totalement résistants à la pénicilline.


en savoir plus

Les antibiotiques détruisent-ils tous les microbes ?

Les antibiotiques sont des médicaments capables d’inhiber ou de détruire certaines bactéries. Ils ne sont d’aucune utilité sur les autres types de microbes comme les parasites, les virus ou les mycoses (champignons). En outre, ils ne traitent pas directement les symptômes d’une infection (fièvre, douleurs...).

Peut-on devenir résistant aux antibiotiques ?

Ce n’est pas le corps humain qui devient résistant à l’antibiotique mais les bactéries elles-mêmes en devenant moins sensibles au médicament ou plus du tout. Il s’agit d’un phénomène naturel, lié à l’évolution des espèces ; au contact des antibiotiques, les bactéries sensibles à l’antibiotique administré disparaissent, mais d’autres parviennent à survivre ou s’adaptent grâce à des modifications de leurs gènes. On dit alors qu’elles ont développé des résistances.

Les bactéries résistantes aux antibiotiques deviennent-elles plus nombreuses ?

À chaque fois que des antibiotiques sont utilisés lors d’un traitement, le risque de sélection existe : les bactéries sensibles disparaissent, mais d’autres peuvent s’adapter et survivre.
Les hôpitaux, les maisons de retraites, les crèches et les écoles favorisent également le développement des résistances, car, dans ces bâtiments, se côtoient des personnes souvent traitées par antibiotiques.
Cette promiscuité favorise la transmission des nouvelles bactéries résistantes d’un individu aux autres.

Les enfants sont-ils plus souvent porteurs de bactéries résistantes que les adultes ?

Selon une étude française menée en 1999 sur des enfants, près de 53% des pneumocoques, responsables entre autres d’otites, de pneumonies, de méningites... étaient résistants à l’antibiotique de référence, la pénicilline.
La même étude menée sur des adultes a montré que seulement 40 % de ces bactéries étaient résistantes à cet antibiotique.

Cette différence peut s’expliquer :

- par une plus grande consommation d’antibiotiques par les enfants. En 2002, une étude a montré que les enfants de moins de 3 ans ont reçu quatre fois plus d’antibiotiques que le reste de la population;
- par le fait que les enfants sont plus souvent malades que les adultes et en plus, reçoivent trop facilement des antibiotiques, alors que de nombreuses infections respiratoires, rhumes et autres otites, sont en fait dues dans 80 % des cas à des virus, contre lesquels les antibiotiques sont totalement inefficaces. Par exemple dans le cas de la bronchiolite du nourrisson, le meilleur des traitements consiste en une kinésithérapie.

La santé des enfants est-elle menacée par les bactéries résistantes ?

Il devient effectivement de plus en plus difficile de soigner des otites ou des méningites, puisque les bactéries ne sont pas toutes détruites par l’antibiotique prescrit.
Ce qui pousse les médecins à donner deux antibiotiques différents qu’ils pensent complémentaires, comme pour prendre les bactéries en tenaille, et de plus à augmenter les doses.

Le fait de prendre dans l’avenir moins d’antibiotiques inutiles, va-t-il permettre de réduire la résistance des bactéries ?

Il est difficile aujourd’hui de répondre à cette question ! Car il n’y pas encore eu réellement en France, sur l’ensemble de la population, de changement significatif dans la prescription des antibiotiques, et il n’y a donc pas assez de recul.
Cependant, si on se réfère à certains autres pays, et à une expérience test réalisée dans le département des Alpes-Maritimes, il s’avère qu’un lien entre moins d’antibiotiques et le développement moins rapide de la résistance des bactéries, peut effectivement être rapidement observé.
Antérieurement à l’expérience, les médecins avaient observé, sur une durée de 4 années, une augmentation de 20% de la présence de pneumocoques résistants chez les enfants.
Après une campagne d’information, à laquelle ils ont adhéré, la prise d’antibiotiques a baissé de 10% et la résistance n’a plus augmenté, restant à un même niveau de 64% de bactéries résistantes.