mucoviscidose

La mucoviscidose (mucus + viscosité) est une maladie génétique touchant l'ensemble des organes revêtus d'un épithélium glandulaire. Elle est la maladie génétique létale à transmission autosomique récessive la plus fréquente dans les populations de type europoïde, alors qu'elle est très rare dans les populations noires. En France, elle touche un nouveau-né sur 2 500 environ. La fréquence des porteurs sains du gène muté est de 1 sur 25 soit deux millions de personnes en France. Les symptômes de la maladie sont des anomalies digestives et respiratoires ainsi qu'une infertilité chez l'homme. Ses manifestations sont invalidantes et la moitié des malades traités décèdent avant l'âge de 30 ans. La seule thérapie possible est très lourde : double greffe cœur/poumon et repose sur la disponibilité d'un donneur d'organes.Sa première description scientifique date de 1936, mais cette maladie était connue depuis des temps plus reculés. Au Moyen Âge, déjà, on connaît le sort funeste du nouveau-né dont la mère remarque le « baiser salé »En 1938, elle est reconnue comme une entité pathologique atteignant le pancréas d'où son nom historique de fibrose kystique du pancréas. Elle conserve ce nom en anglais : cystic fibrosis.Il existe des formes frustes de diagnostic tardif puisque 10 % des mucoviscidoses sont diagnostiqués après l'âge de dix ans. Il n'y a pas de traitement curatif mais les progrès de la prise en charge permettent d'allonger l'espérance de vie surtout en cas de diagnostic précoce. En France, le dépistage est devenu une priorité de santé publique avec sa généralisation chez tous les nouveau-nés depuis 2002.


Description

La mucoviscidose est une maladie du tissu épithélial des glandes exocrines de l'organisme. Ce tissu se retrouve dans de nombreux organes comme les voies respiratoires (bronches, cavités nasales…), le pancréas, le foie et l'arbre biliaire, l'intestin grêle, les canaux déférents des organes génitaux masculins, les glandes sudoripares de la peau

Manifestations pulmonaires

Les manifestations pulmonaires restent la cause majeure de la morbidité et de la mortalité. Il existe une inflammation chronique des bronches avec surinfection bactérienne fréquente principalement par Staphylococcus aureus chez les jeunes patients et Pseudomonas aeruginosa (bacille pyocyanique) à un stade plus avancé.Les malades présentent des douleurs thoraciques, une toux chronique et des expectorations purulentes permanentes. Une dyspnée expiratoire survient lorsque la fonction respiratoire se détériore. Des abcès et les kystes pulmonaires peuvent éventuellement se former suite à l'infection chronique. Des hémoptysies ne sont pas rares. Le défaut d'élimination du mucus, aboutit à une insuffisance respiratoire majeure, à laquelle une fibrose post-inflammatoire peut aussi éventuellement contribuer.À l'examen du patient, il existe souvent un hippocratisme digital témoignant d'une bronchectasie et l'auscultation est généralement normale mais peut dépister des râles bronchiques à type de sibilants.Les pneumothorax peuvent aggraver l'état respiratoire des patients.

Manifestations intestinales

Les manifestations surviennent dès la période néo-natale sous forme d'un iléus méconial qui survient chez 10 à 20 % des enfants porteurs de la maladie. Cet iléus méconial correspond à l'absence d'émission du méconium du nouveau né et à une occlusion intestinale basse. Il peut être diagnostiqué lors de l'échographie morphologique montrant l'existence d'une hyperéchogénicité intestinale. Le lavement permet l'évacuation d'un méconium obstructif visqueux.Le syndrome de l'occlusion intestinale distale (SOID) qui touche plus volontiers l'enfant est une occlusion de l'intestin grêle qui mime la crise appendiculaire.Le reflux gastro-œsophagien est fréquent chez le nourrisson, parfois majoré par les manœuvres de kinésithérapie respiratoire et la toux chronique. Ce reflux ne s'amende pas avec l'âge de l'enfant à l'inverse de la majorité des RGO.Le prolapsus rectal est également plus fréquent chez les nourrissons mucoviscidosiques, car il est favorisé par un volume de selle plus importante, la malnutrition et l'augmentation de pression intra abdominale lors des efforts de toux et de défécation.Une sténose colique peut se voir lors d'un surdosage du traitement par enzymes pancréatiques. Une hémorragie digestive complique les manifestations hépato biliaires.

Manifestations hépato biliaires

L'atteinte hépato biliaire de la mucoviscidose se traduit par une élévation de la viscosité de la bile puis par une obstruction à l'évacuation de cette dernière dans les canaux hépatiques vers la vésicule biliaire. La conséquence est l'apparition d'une cholestase néonatale évoluant parfois vers une cirrhose biliaire multifocale.La cholestase atteint 6 % des patients et se manifeste par un ictère qui est le reflet de l'élévation de la bilirubine non conjuguée dans le sang. Biologiquement on note l'élévation concomittante des transaminases et des γGT.La cirrhose biliaire multifocale se complique de la même manière qu'une cirrhose commune avec l'apparition d'une hypertension portale, d'hémorragies digestives et d'une insuffisance hépato-cellulaire. C'est la deuxième cause de décès chez les patients malades de la mucoviscidose.On peut parfois retrouver également une lithiase vésiculaire pouvant aggraver une pathologie pancréatique sous jacente.

Manifestations pancréatiques

Les manifestations pancréatiques sont présentes dans 90 % des cas. Le patient présente une diarrhée chronique graisseuse caractérisant la stéatorrhée, un ballonement et un appétit conservé.L'insuffisance pancréatique exocrine atteint la grande majorité des patients entraînant un défaut d'absorption des graisses (acides gras essentiels), des protéines et des vitamines liposolubles (A, D, E, K, et parfois hydrosoluble comme B12). Le trouble de l'absorption de la vitamine D entraîne une mauvaise minéralisation des os et un risque de rachitisme et de fracture.Parmi les autres manifestations de la malabsorption on retrouve une insuffisance de croissance, un retard pubertaire, une anémie, des troubles carentiels (en vitamines, oligo-éléments et minéraux).On peut voir parfois l'apparition d'une pancréatite. Un diabète insulinodépendant atteint environ 20% des malades et un adulte sur deux.

Manifestations génitales

Les manifestations génitales de la mucoviscidose ne sont caractéristiques que chez l'homme avec une agénésie bilatérale des canaux déférents. Cette anomalie découverte lors de l'investigation d'une infertilité d'un couple doit faire rechercher systématiquement cette pathologie.Elles atteignent l'homme par atrophie ou hypoplasie des voies excrétrices des spermatozoïdes : canal déférent et vésicules séminales entraînant une azoospermie ou oligospermie sévère (moins de 5 millions de spermatozoïdes par ml).

Autres manifestations

Les affections rhino sinusiennes sont fréquentes. La qualité du mucus dans les sinus est la même que celle des bronches. Une inflammation et une infection chronique entraîne une sinusite chronique et secondairement une polypose nasale.Les désordres hydro électrolytiques avec déshydratation par perte de sel peuvent apparaîtrent lors d'efforts ou de forte chaleur. Le diagnostic de mucoviscidose devant un tableau de déshydratation avec hyponatrémie, hypochlorémie et alcalose métabolique n'est pas rare notamment l'été.Une myocardiopathie probablement d'origine carentielle peut être décrite ainsi qu'une hypertension artérielle pulmonaire consécutive à un cœur pulmonaire chronique.

Étiologie

Le gène responsable de la mucoviscidose

Le gène CFTR, Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, code une protéine dont la fonction est essentielle à l'organisme. Les mutations dans ce gène sont responsables de la mucoviscidose. Le gène est localisé sur le locus q31.2 du chromosome 7. Il code la synthèse d'une protéine membranaire de 1 480 acides aminés avec 300 000 paires de bases répartis en 27 exons.

La protéine CFTR

Le poids moléculaire de la cystic fibrosis transmembrane conductance regulator est de 168 kD, et, lorsqu'elle est glycosylée, de 180 kD.La molécule CFTR est composée de 5 domaines, deux domaines transmembranaires (membrane-spanning domains, MSD) comportant chacun six segments transmembranaire en hélice alpha, deux domaines d'interaction avec les nucléotides (nucleotide-binding domains, NBD), et un domaine de régulation (regulatory domain, R).La molécule se situe au pôle apical des cellules épithéliales et se comporte comme un canal ionique laissant passer l'ion chlorure selon un gradient électrochimique (transport actif secondaire, tirant son énergie du gradient électrochimique favorable à l'entrée de l'ion sodium dans la cellule entretenu par l'activité de la pompe sodium/potassium). L'activation du canal dépend de multiples phénomènes de phosphorylation du domaine de régulation (R) et de l'hydrolyse d'une molécule d'Adénosine triphosphate (ATP) sur les domaines d'interaction avec les nucléotides. L'hydrolyse du NBD en situation N-terminal permet l'ouverture du canal transmembranaire sélectif aux ions chlorure. L'hydrolyse de l'ATP sur le domaine NBD C-terminal, conduit à sa fermeture.


Altération fonctionnelle du CFTR

La mutation du gène de la mucoviscidose entraîne un défaut dans la synthèse de la protéine cystic fibrosis transmenbrane conductance regulator ou CFTR (famille ATP Binding Cassette), qui est une protéine membranaire entrant dans la formation d'un canal ionique sélectif aux anions et principalement chlorures.Le défaut de synthèse empêche l'intégration correcte de la protéine dans la membrane, il en résulte un déficit en chlore extracellulaire et donc un défaut d'hydratation du mucus, une hyperviscosité des sécrétions épithéliales liée à une réabsorption exagérée de l'eau secondaire à la rétention cellulaire de l'ion chlore.Il existe plus de 1 200 mutations répertoriées. La mutation la plus fréquente est la mutation Delta F508 consiste en la délétion d'un acide aminé, une phénylalanine en position 508, due à une mutation portant sur le dixième exon du gène. Cette mutation est retrouvé dans près de deux tiers des cas avec des variations selon les populations étudiéesParmi les autres mutations, un petit nombre dépasse le seuil de 1 % dans la population française. Il existe un certain rapport entre la mutation (le génotype) et les manifestations cliniques de la maladie (le phénotype). La très grande variabilité des manifestations et de la gravité de cette maladie est en rapport avec les multiples mutations responsables du CFTR.Les mutations sont regroupées en 6 classes en fonction des conséquences fonctionnelles qu'elles occasionnent. Certaines mutations entraînent des anomalies quantitatives de protéine, classe 1 (absence totale de fabrication de la protéine) ou classe 5 (baisse du nombre de protéines fabriquées), ou qualitatives, classe 2 (difficulté de fabrication de la protéine) ou classes 3, 4 et 5 (dysfonction de la protéine).

Altération fonctionnelle du CFTR

La mutation du gène de la mucoviscidose entraîne un défaut dans la synthèse de la protéine cystic fibrosis transmenbrane conductance regulator ou CFTR (famille ATP Binding Cassette), qui est une protéine membranaire entrant dans la formation d'un canal ionique sélectif aux anions et principalement chlorures.Le défaut de synthèse empêche l'intégration correcte de la protéine dans la membrane, il en résulte un déficit en chlore extracellulaire et donc un défaut d'hydratation du mucus, une hyperviscosité des sécrétions épithéliales liée à une réabsorption exagérée de l'eau secondaire à la rétention cellulaire de l'ion chlore.Il existe plus de 1 200 mutations répertoriées. La mutation la plus fréquente est la mutation Delta F508 consiste en la délétion d'un acide aminé, une phénylalanine en position 508, due à une mutation portant sur le dixième exon du gène. Cette mutation est retrouvé dans près de deux tiers des cas avec des variations selon les populations étudiéesParmi les autres mutations, un petit nombre dépasse le seuil de 1 % dans la population française. Il existe un certain rapport entre la mutation (le génotype) et les manifestations cliniques de la maladie (le phénotype). La très grande variabilité des manifestations et de la gravité de cette maladie est en rapport avec les multiples mutations responsables du CFTR.Les mutations sont regroupées en 6 classes en fonction des conséquences fonctionnelles qu'elles occasionnent. Certaines mutations entraînent des anomalies quantitatives de protéine, classe 1 (absence totale de fabrication de la protéine) ou classe 5 (baisse du nombre de protéines fabriquées), ou qualitatives, classe 2 (difficulté de fabrication de la protéine) ou classes 3, 4 et 5 (dysfonction de la protéine).

Physiopathologie des manifestations

L'insuffisance de fonctionnement des glandes exocrines se remarque surtout au niveau du poumon, du pancréas et du foie. Les atteintes digestives sont les plus précoces et les premières historiquement décrites

Au niveau du pancréas

Les enzymes du pancréas, comme la lipase et la trypsine, qui servent à la digestion sont mal excrétés dans la lumière intestinale parce que les canaux pancréatiques se bouchent du fait d'une sécrétion trop épaisse et d'une fibrose importante. Les enzymes agressent alors directement le tissu pancréatique, contribuant à la fibrose. Des kystes peuvent éventuellement se former. Lorsque les fonctions pancréatiques sont significativement altérées, on parle d'insuffisance pancréatique. Le pancréas est atteint dans sa fonction exocrine et endocrine.
atteinte de la fonction exocrine : la réduction ou l'absence d'arrivée d'enzymes de digestion dans la lumière intestinale conduit à un syndrome de malabsorption pouvant avoir un retentissement sur le développement staturo-pondéral et pubertaire des enfants.
atteinte de la fonction endocrine : la destruction des cellules bêta des îlots de Langerhans conduit à l'absence de sécrétion d'insuline et un diabète insulinodépendant apparaît.


Au niveau hépatobiliaire

La viscosité de la bile est augmentée par les dysfonctionnements de la protéine CFTR des cellules épithéliales biliaires. Les canaux qui transportent la bile vont se boucher a cause de ce liquide trop épais. La répétition de ces obstructions conduit à des phénomènes de cirrhose localisés et d'hépatomégalie.Les conséquences habituelles de la cirrhose biliaire sont les même chez le patient mucoviscidosique que dans le reste de la population. L'hypertension porte, les hémorragies digestives et l'insuffisance hépatocellulaire peuvent conduire à la greffe hépatique.

Au niveau du poumon

Le liquide de surface bronchique se compose d'eau et de mucus. Les canaux CFTR servent à la sécrétion active de chlore vers ce liquide, ils interagissent avec les canaux d'absorption du sodium pour limiter leur travail. Ce mouvement de chlore entraîne un mouvement de sodium et d'eau. Cette sécrétion d'eau permet d'hydrater le liquide de surface bronchique et de lui maintenir des propriétés rhéologiques adéquates pour une clairance muco-ciliaire efficace. La clairance muco-ciliaire est le débit de liquide de surface transporté par les cellules ciliées de l'arbre bronchique. L'évacuation de ce liquide permet l'élimination des poussières et des agents infectieux vers le système digestif.L'altération fonctionnelle des canaux CFTR entraîne un trouble d'hydratation du liquide de surface bronchique. La viscosité du mucus devient trop importante et les cils ne peuvent le déplacer à une vitesse convenable.Cette atteinte de la fonction de sécrétion d'eau a un retentissement majeur au niveau pulmonaire par sécrétion d'un mucus anormalement épais et hypertonique, qui conduit à l'obstruction chronique des bronches ainsi qu'à la non évacuation des poussières et bactéries.Au fil du temps, des bactéries de types et de profil différents peuvent évoluer chez un même malade. Initialement des bactéries banales telle que Staphylococcus aureus ou Haemophilus influenzae colonisent et infectent les poumons. Par la suite des germes tel que Pseudomonas aeruginosa ou Burkholderia cepacia occupent la place. L'utilisation répétée d'antibiotiques mais aussi d'autres facteurs encore indéterminés et liées à la maladie elle-même, favorisent la colonisation du tractus bronchique par des bacilles pyocyaniques généralement résistants aux antibiotiques d'utilisation courante. Ces bactéries sont exceptionnelles chez les personnes indemnes de mucoviscidose.Il existe une inflammation de l'épithélium bronchique dont les mécanismes sont incomplètement élucidés. Il n'est pas encore tranché que cette inflammation soit directement consécutive à la colonisation bactérienne du mucus. Les études physiopathologiques se concentrent sur les autres fonctions de la protéine CFRT, qui aurait un rôle dans la régulation de l'inflammation, voire un rôle dans la destruction de Pseudomonas Aeruginosa.A terme, l'inflammation et l'infection chronique induisent des lésions du tissu pulmonaire qui conduisent à un tableau de broncho-pneumopathie chronique obstructive.

Corrélation génotype et phénotype

L'importance des symptômes et leur sévérité dépendent de la classe de mutation que subit le gène CFTR. Certaines mutations entraînent plus de troubles fonctionnelles que d'autres ainsi les études épidémiologiques montrent une mortalité différente dans des populations ayant des mutations différentes. Le pancréas peut présenter des lésions différentes selon les mutations du gène, ce qui est moins évident pour les lésions de l'épithélium respiratoire.

Épidémiologie

La mucoviscidose touche un enfant qui naît sur 2500 en Europe et en Amérique du Nord. C'est la maladie génétique récessive la plus fréquente chez les populations caucasiennes (c'est-à-dire d'origine européenne). Il existe en France 2 millions de porteurs hétérozygotes sains; ceci revient à dire qu'environ un adulte sur 25 est porteur d'un gène muté. Il existe très peu de cas chez les Noirs et encore moins chez les Asiatiques.La prévalence varie en fonction de la région en France : elle est de l'ordre de 1/5 000 naissances, avec d'importantes différences régionales. Ainsi, en Bretagne celtique la prévalence est de 1/1 600. En région parisienne et dans le sud de la France, elle est de l'ordre de 1/10 000.L'importance relative dans les populations caucasiennes de la fréquence de l'allèle de la mucoviscidose peut surprendre. Cet allèle aurait subi une sélection naturelle car il confère une certaine résistance vis à vis d'infections digestives diarrhéiques, comme la fièvre typhoïde. En effet, les cellules portant la protéine CFTR muté (ΔF508) sont moins pénétrées par l'agent de cette maladie (Salmonella enterica typhi). Les individus hétérozygotes auraient été avantagés dans la reproduction, par rapport aux homozygotes sains et portant les autres mutations.


Mode de transmission

Survie

La mucoviscidose touche de façon égale les hommes et les femmes. Pour des raisons encore inexpliquées, les hommes ont une espérance de vie plus longue que les femmes.L'espérance de vie des patients dépend largement de l'accès aux soins et augmentent régulièrement. En 1959, l'âge médian de survie pour les enfants mucoviscidosiques était de 6 mois. Au niveau internationnal, l'âge médian du décès est passé de 8 ans en 1974 à 21 ans en 1994. Aux États Unis, pour les enfants nés en 2006, l'espérance de vie est maintenant de 36.8 années, soit 5 années de plus par rapport au chiffre de 2002. Dans les pays développés, les patients ont une espérance de vie à peu près comparable. Néanmoins, dans les pays en voie de developpement, la majorité des patients ne dépassent pas 10 années de vie.Au Canada, une étude portant sur la période 1970-1989 montre que la survie médiane s'améliore chez les hommes et femmes malades de la mucoviscidose.

Diagnostic

La suspicion de mucoviscidose se base sur les signes cliniques suivants mais cette liste n'est pas limitée :

Maladies pulmonaires chroniques
Troubles digestifs
Azoospermie obstructive
Syndrome de perte de sel
Le diagnostic est établi chez une personne présentant un ou plus des signes cliniques précédents associés à :
Présence de la mutation du gène CFRT sur chacun des chromosomes 7 ou
Deux tests à la sueur positifs
Différence de potentiel de l'épithélium nasal positif
En l'absence de signe clinique, le diagnostic peut être fait si :
un enfant est porteur de la même mutation du gène CFRT sur chacun des chromosomes 7 qu'un de ses frères et sœur atteint
au cours du dépistage néo natal systématique (13 % des mucoviscidoses sont diagnostiquées de cette façon aux États-Unis)
in utero (4 % des mucoviscidoses sont diagnostiquées de cette façon aux États-Unis)

Test de la sueur

Chez les malades, les glandes sudoripares ont une teneur augmentée en ions Na+, K+ et Cl-. On ne teste cependant que le chlorure ceci pour des raisons techniques.
Le recueil de la sueur s'effectue après avoir placé sur un avant-bras une électrode dont la stimulation provoque la sudation. Cet examen indolore dure 5 minutes.
Chez une personne atteinte par la mucoviscidose la concentration de chlore est toujours supérieure a 60 mmol/l (millimoles par litre) contre une concentration inférieure à 40 mmol/l pour une personne non porteuse. Le test doit être positif deux fois pour affirmer le diagnostic. Ce test est positif dans 98 % des cas de mucoviscidoses.
Il ne permet pas d'identifier les sujets hétérozygotes qui transmettent la maladie. Même si ceux-ci ont statistiquement des concentrations intermédiaires.
Les faux positifs (le test est positif mais la personne n'est pas malade) sont en rapport :
avec un problème technique : pour des taux supérieurs à 160 mmol/l
dans le syndrome de Hurler

Différence de potentiel de l'épithélium nasal

Cet examen, réalisé en France à l’Hôpital Necker Enfants Malades à l'initiative du Dr. Aleksander Edelman, est utilisé à partir de 6 ans. Il est réalisé dans de nombreux centres dans le monde. Les résultats sont standardisés et reproductibles.
Les individus atteints de mucoviscidose comparés à des individus indemnes ont :
Une différence de potentiel négative reflétant une absorption accrue du sodium
Une variation plus importante de la différence de potentiel sous inhibiteur de l'absorption sodique
Des variations minimes de la différence de potentiel sous perfusion de substance agissant sur le CFRT.

Diagnostic différentiel

Se pose surtout en présence d'affections respiratoires récidivantes :

Asthme
Dysplasie broncho-pulmonaire
Déficit en alpha-1-antitrypsine
Tabagisme passif
Maladie de Kartagener

Prise en charge de la maladie

La maladie est actuellement incurable, mais les traitements pour atténuer les effets ont permis d'améliorer considérablement l'espérance de vie des patients passant de 7 ans en 1965 à 39 ans aujourd'hui en France ; bien qu'une importante partie des malades n'atteint pas les 30 ans.
Il faut également traiter les complications (insuffisance respiratoire chronique, problèmes cardiaques, cirrhose du foie, diabète...)

Traitement curatif

Thérapie génique

La mucoviscidose étant une maladie monogénétique, c'est-à-dire ne concernant qu'un seul gène, c'est naturellement que de grands espoirs de guérison sont nés avec l'apparition du concept de la thérapie génique. Des analyses de la quantité d'ARN messager (ARNm) dans les cellules saines ont révélés un nombre extrêmement faible d'ARNm codant CFTR, entre deux et trois copies par cellule. En théorie, même avec un taux de transfert très faible, il serait possible de restaurer une fonction de sécrétion normale dans les cellules pulmonaires en apportant une ou deux copies du gène sain intégré dans un vecteur. La fonction restaurée, le mucus devrait se fluidifier et permettre une clairance muco-cilliaire satisfaisante. En effet, les infections des voies pulmonaires par des pathogènes et l'inflammation qui s'ensuit est l'une des cause de la perte de la fonction respiratoire.Le vecteur choisit a été l'adénovirus car infecte de manière sélective les cellules pulmonaires. On réalise une infusion de virus transformés directement dans les bronches du patient. Malgré un principe relativement simple, la thérapie génique bute sur plusieurs points . Le système immunitaire du patient lutte contre le vecteur adénoviral et le détruit. En outre les cellules ayant intégré le transgène expriment des protéines du virus et sont donc identifiées puis éliminées par le système immunitaire cellulaire. De par la présence d'un mucus bronchique épais, la pénétration de l'adénovirus dans les cellules cibles est considérablement ralentie. Par ailleurs, le transgène n'est pas intégré de manière définitive dans les cellules cible et il est assez rapidement éliminé.

Thérapie protéique

La connaissance des mécanismes physiopathologiques dans la mucoviscidoses laissent la possibilité d'un traitement pharmacologique visant à intervenir pour pallier leur défaillance.

Activation de la protéine CFTR

De nombreuses molécules semblent pouvoir intervenir sur la maturation de la protéine ΔF508-CFTR et empêcher son blocage prématuré par l'appareil de Golgi, augmentant ainsi le nombre de molécule transmembranaire CFTR atteignant la paroi apicale des cellules ciliées et fournissant un travail de transfert du chlore.Parmi elles, il y a eu des essais avec le butyrate et ses composés; in vitro, de hautes concentrations de glycérol ou de N-oxyde triméthylamine, le myoinositol et la taurine peuvent partiellement neutraliser le défaut de transfert de la protéine ΔF508 CFTR vers la surface membranaire.Le Miglustat est testé depuis septembre 2007 dans un essai clinique de niveau II comme inhibiteur de l'enzyme de glycosylation de la protéine F508del-CFTR. La glycosylation entraînant une dégradation accélérée de la protéine par le réticulum endoplasmique, son inhibition permet de laisser le CFTR même muté, prendre ses fonctions sur la membrane apicale de la cellule ciliée.

Activation de voies alternatives de sécrétion

Devant l'échec de la thérapie génique, d'autres stratégies thérapeutiques sont envisagées ; l'une d'entre elle consiste en l'activation de voies de sécrétion saines.Le canal chlorure CFTR n'est pas le seul canal chlorure apical présent dans les épithéliums. L'idée sous jacente de cette stratégie thérapeutique est d'activer à l'aide de médicaments spécifiques des canaux déjà présents dans la membrane apicale. Les études sont rendues difficile de par la difficulté que représente l'obtention d'un épithélium de poumon fonctionnel. C'est la raison pour laquelle la grande majorité des travaux sont faits sur l'épithélium colique, un autre épithélium qui présente une sécrétion de chlorure de sodium dépendante de l'AMPc. À l'aide de cet outil, plusieurs voies alternatives ont été décrites par les chercheurs. Parmi celles-ci, on peut citer la tentative d'activer la sécrétion de chlorure de calcium dépendant du calcium en activant les canaux purinergiques P2X à l'aide d'ATP. Le traitement testé a donc consisté en l'injection à l'aide d'un inhalateur d'un agoniste des récepteurs purinergiques P2X. La liaison de l'agoniste sur ces récepteurs provoque une augmentation de calcium intracellulaire, calcium qui va activer la sécrétion de chlorure de calcium en activant un canal chlorure dépendant du calcium apical. À la différence de la sécrétion de calcium passant par CFTR, la sécrétion ainsi induite n'est pas soutenue mais transitoire, des phénomènes de rétroinhibition stoppant assez rapidement l'activation de cette voie.

Traitement palliatif

Kinésithérapie [modifier]
Les bronches sont souvent obstruées par une stase de mucus et sujettes à des infections broncho-pulmonaires permanentes, la kinésithérapie tente de mobiliser et d'évacuer les sécrétions bronchiques[33]. Dans un premier temps, le kinésithérapeute pratique des techniques d'accélération de flux respiratoire. Il rééduque aussi la toux pour qu'elle devienne plus efficace. Ensuite, le patient va apprendre les techniques de drainage postural et de toilette bronchique qu'il faut pratiquer plusieurs fois par jour. Ce drainage bronchique peut-être aidé par l'utilisation de fluidifiants ou d'aérosol qui augmentent l'hydratation des mucosités et permet leur meilleur mobilisation. (voir aérosolthérapie)

Techniques utilisées par le kinésithérapeute:

augmentation du flux respiratoire, et sa variante :
l'expiration lente, totale glotte ouverte en latéro-cubitus,
éducation à la toux,
drainage de posture,
etc.
Le kinésithérapeute peut s'aider de techniques instrumentales :
exercices de spirométrie incitative,
vibrations mécaniques,
etc.

Antibiothérapie

Les infections et surinfections bronchiques aiguës ou chroniques sont traitées par une antibiothérapie déterminée par les examens bactériologiques. La mise en culture des crachats (ECBC) ou de prélévements de sang (hémoculture) permet de déterminer le germe principal en cause, d'évaluer l'importance de la colonisation, et de savoir quels antibiotiques seront efficaces. Les deux germes principaux (Staphylococcus aureus et Pseudomonas aeruginosa) développent habituellement et rapidement des résistances aux antibiotiques. Il n'est donc pas rare que l'on utilise des doubles antibiothérapies par voie intraveineuse pouvant être accompagnées d'une antibiothérapie inhalée d'entretien.

Sont généralement utiles :

Les pénicillines et bêta-lactamines (céphalosporines),
Les aminosides par voie IV en association avec d'autres antibiotiques contre le Pseudomonas
Les fluoroquinolones sur le Pseudomonas même chez les enfants,
La fosfomycine sur le Pseudomonas multirésistant,
L'acide fucidique sur les Staphyloccoques,
etc.

Greffe pulmonaire

Dans les cas désespérés d'atteintes sérieuses de la voie respiratoire, la greffe de poumon (voire cœur/poumon dans certains cas) permet de prolonger la vie, mais la mortalité après 3 ans de greffe est de 50 %. La greffe ne guérit pas la maladie, elle permet juste de retrouver une fonction respiratoire correcte.Des techniques de greffe d'un lobe pulmonaire avec un donneur issu de la même famille se sont développées.

Système oto-rhino-laryngologique

L'atteinte ORL est presque constante dans la mucoviscidose avec notamment sinusite chronique et polypose nasale. La thérapeutique de ces troubles ne fait pas l'objet d'un consensus. La chirurgie généralement proposée face à une polypose, n'évite pas une récidive précoce (récidive à 4 ans en moyenne) de cette polypose, une chirurgie par voie endoscopique s'est donc développée pour améliorer les suites post-opératoire . Une antibiothérapie par instillation locale, associée à l'endoscopie, diminuerait également les récidives de sinusites et le recours à une chirurgie conventionnelle .Une baisse de l'audition, voire une perte de l'audition (rare) peut être causée par l'utilisation de certains antibiotiques (aminosides) nécessaires en période de surinfection pulmonaire.

Prise en charge nutritionnelle et digestive

La nutrition est un enjeu majeur dans la mucoviscidose. Si, jusqu'au début des années 1980, les malades devaient observer un régime strict sans graisses (les extraits pancréatiques per os étaient moins performants que de nos jours), aujourd'hui ils peuvent manger de tout et suivent un régime hyperprotéiné (150 % d'une ration normale, 180 % en période de surinfection). En cas de dénutrition et d'échec des supplémentations orales hypercaloriques, on met en place une nutrition parentérale (par perfusion) ou entérale (par sonde naso-gastrique ou par gastrostomie).
La mucoviscidose entraîne la difficulté d'assimilation des graisses mais il ne faut pas laisser les sujets s'amaigrir ni présenter une carence en acides gras essentiels. Des poudres d'enzymes pancréatiques « gastro-protégées » permettent d'améliorer les fonctions digestives.Un régime adapté, hypercalorique réparti équitablement en protéine/glucide/lipide, privilégiant les huiles végétale (tel le tournesol) et les triglycérides à chaînes moyennes, riche en fer, en vitamines (7500 à 10000 UI/jour de vitamine A , 1200 à 1500 UI/jour de vitamine D, 5 à 10 mg/kg de vitamine E , K et parfois B12), en sel, en zinc et en sélénium doit être suivi.Le reflux gastro-œsophagien doit être traité pour éviter l'aggravation des symptomes respiratoires.

Autres thérapeutiques et hygiène de vie

Les malades de la mucoviscidose doivent avoir une bonne hydratation et une supplémentation en sel lors des périodes d'efforts et de forte chaleur. La canicule d'août 2003 en France a vu l'augmentation du nombre de cas de déshydratation dans la population des patients mucoviscidosiques.Le sport, même de haut niveau, est fortement conseillé.La vaccination anti-grippale est conseillée en plus de la vaccination obligatoire (Diphtérie-Poliomyélite-Tétanos).

fertilité chez les femmes

Les troubles du cycle sont fréquents en cas d'atteinte sévère en rapport avec les troubles de la nutrition de la maladie plus que par la maladie elle-même.Bien que la glaire cervicale soit plus épaisse chez ces femmes leur fertilité semble peu touchée. Une contraception orale est possible malgré une diminution de l'absorption des stéroïdes sexuels qui sont liposolubles chez ces patientes dont l'absorption des graisses est perturbée.Des moyens contraceptifs supplémentaires sont souhaitables lors des traitements antibiotiques par voie veineuse.

Grossesse chez une personne atteinte de mucoviscidose

a première grossesse, décrite en 1960, chez une femme atteinte de mucoviscidose aboutit au décès de la patiente six semaines après son accouchement alors que la médiane de survie était de 10 ans.En 1992, 4% des femmes mucoviscidosiques aux États-Unis sont enceintes. La grossesse devrait être planifiée et une recherche des mutations les plus fréquentes doit être fait chez le futur père. Le diagnostic par prélèvement du chorion est fait si le père est porteur d'une mutation puisque le fœtus a un risque sur deux d'être atteint dans ce cas.En cas d'atteinte sévère, la femme doit être avertie d'un décès possible au cours de la grossesse ou dans le post partum. L'anesthésie générale est compliquée par l'atteinte des poumons. Néanmoins les données disponibles sur les risques exacts de la grossesse chez une femme mucoviscidosique sont faibles. Une réduction de 60 % du volume expiratoire forcé devrait être une contre-indication absolue à une grossesse.Bien que des grossesses se sont déroulées sans complication après une transplantation cœur-poumon, celle ci sont déconseillées en raison d'une augmentation du rejet du greffon et en raison des risques tératogènes des médicaments anti rejet.

Conseil génétique

Le dépistage systématique des personnes à risque est en vigueur dans plusieurs pays, et en France depuis le milieu des années 1990.

Risque pour les membres d'une famille d'un enfant mucoviscidosique

Parents d'un enfant malade

Pour que l'enfant développe la maladie, il faut que ses parents soient tous deux porteurs du gène malade
Dans certains cas très rares l'enfant peut développer la maladie même si un seul de ses parents est porteur sain
La recherche de la mutation doit être effectuée chez les parents
Il est rare qu'à cette occasion la maladie soit diagnostiquée chez un des parents
En cas de nouvelle grossesse, la probabilité que l'enfant soit atteint est de 25 %, que l'enfant soit sain et non porteur du gène est de 25% et que l'enfant soit sain et porteur du gène est de 50 %

Frères et sœurs d'un enfant malade

Ils doivent bénéficier de la recherche des mutations du gène. À défaut, le test à la sueur doit être effectué.

Descendant d'une femme atteint de mucoviscidose

Les femmes sont fertiles, mais il leur est difficile d'avoir un enfant
Chacun de ses descendant sera porteur d'un gène de la maladie
Le risque de la maladie dépendra du statut génétique du procréateur
Le dépistage des mutations du CFTR chez le procréateur dépend de son histoire familiale et de ses convictions religieuses et personnelles

Descendant d'un homme atteint de mucoviscidose

En raison de l'infertilité, les hommes devront avoir recours aux techniques de procréation médicalement assistée
Chacun de ses descendants sera porteur d'un gène de la maladie
Le risque de la maladie dépendra du statut génétique de la procréatrice
Le dépistage des mutations du CFTR chez la procréatrice dépend de son histoire familiale et de ses convictions religieuses et personnelles

Dépistage des porteurs hétérozygotes

Pour que l'enfant présente la maladie, il faut que les 2 parents soient porteurs sains hétérozygotes d'une mutation du gêne CFTR (ou plus rarement qu'un parent soit atteint de la maladie et l'autre porteur sain hétérozygote). Environ 2 millions de personnes sont porteur sain d'une mutation du gêne CFTR. Si les 2 parents sont porteurs sains d'une mutation du gêne alors l'enfant a une chance sur 4 de porter la maladie, si aucun des 2 parents ou un seul est porteur d'une mutation du gêne CFTR, il n'y a aucune chance que leurs enfants à naître ait la maladie. Le dépistage d'un porteur sain ne peut se faire que par analyse de son ADN à l'aide de test moléculaire puisqu'il ne présente pas de symptôme. Pour déterminer si les parents d'un couple sont porteurs sains, notamment à l'occasion d'une grossesse, un dépistage de la femme peut être proposé (car c'est elle qui consulte le plus souvent et en cas de test positif, un test peut être fait par la suite sur le père.Toutefois, cette méthode ne permet pas l'éradication de la maladie. En effet, même si un test prénatal est effectué sur les 2 parents, et que l'un de ces tests est négatif, cela ne garantit pas que l'enfant n'aura pas la maladie puisque l'analyse ADN du gène CFTR peut donner de faux négatifs, toutes les mutations du gêne n'étant pas connues (la principale mutation gF508del ne représentant que 70 % des cas).

Dépistage lors du don de sperme

Diagnostic anténatal

Une consultation de génétique, avant le début de la grossesse, est souhaitable pour expliquer les limites du diagnostic anténatal si la mutation n'est pas connue dans une famille ou une personne est malade

Diagnostic préimplantatoire

Grossesse à haut risque

Le diagnostic préimplantatoire est possible chez les couples à haut risque et devant recourir à une procréation médicalement assistée. Le diagnostic pré-implantatoire n'est pas autorisé dans tous les pays ; il l'est en France.
Le diagnostic est possible par étude d'ADN recueilli par biopsie de trophoblaste ou amniocentèse
Le dosage des isoenzymes de la phosphatase alcaline dans le liquide amniotique est possible si les mutations sont inconnues

Grossesse à risque intermédiaire

Un des parents est porteur de la mutation et l'autre parent a un dépistage négatif de mutation du CFTR. Aucun examen complémentaire n'est disponible pour tester le fœtus.

Grossesse à bas risque

Le dépistage de mucoviscidose est possible sur l'aspect hyperéchogène des intestins fœtaux (correspondant à un illéus méconial) ou sur la constatation d'une dilatation intestinale. La sensibilité et la spécificité de ce signe pour la mucoviscidose sont très faibles.
L'absence de visualisation de la vésicule biliaire au cours de l'échographie fœtale est aussi considérée comme un signe d'appel.

Dépistage

Pré natal systématique

Proposé en France par certains à toutes les femmes enceintes, ce dépistage n'a pas été recommandé par le Comité Consultatif National d'Ethique pour les sciences de la vie et de la santé dans son avis n° 83 du 25 mars 2004.

Néo-natal systématique

Les arguments en faveur d'un dépistage systématique sont:

L'existence d'un test fiable
Le diagnostic parfois tardif de la maladie en raison des formes frustres
Le bénéfice d'une prise en charge précoce des enfants atteints
Il est effectué depuis 2002 en France.

Il se déroule en deux étapes :

Ce test consiste à doser la trypsine immuno–réactive, proenzyme sécrétée par le pancréas circulant dans le sang. Il peut être réalisé trois jours après la naissance de l'enfant. Il est effectué à partir d'une goutte de sang séchée en même temps que le dépistage de la phénylcétonurie, de l'hypothyroïdie et de l'hyperplasie congénitale des surrénales. La détection d'un niveau anormal de trypsine conduit à réaliser un diagnostic moléculaire (30 mutations sont recherchées représentant 84 % de l'ensemble des mutations). Les enfants chez lesquels une mutation du gène CFTR aura été mise en évidence subiront dans le mois suivant leur naissance un test à la sueur dont les résultats sont dans un certain nombre de cas difficiles à interpréter .Ce test étant un test génétique nécessite l'accord écrit et signé des parents. Seules 30 mutations du gène CFTR sur plus de 1 500 connues font l’objet du dépistage néonatal. Ces 30 mutations sont présentes dans 86% des cas, ce qui signifie que 14% des cas impliquant d’autres mutations connues ne sont pas actuellement détectés par le test génétique.
La complexité de l'information génétique transmise à l'issue des tests est quelquefois difficilement comprise par les parents ainsi on ne peut prédire l'évolution de la maladie en fonction des mutations détectées.Près de 110 nouveau-nés sont ainsi dépistés chaque année comme étant homozygotes. Dans le même temps, on sait que naissent 26 000 « porteurs sains ». Mais, pour des raisons statistiques complexes, seuls 400 d'entre eux seront identifiés, via le dépistage systématique.
le 26 avril 2007, le Comité consultatif national d'éthique a émis un avis s'opposant à l'information des parents des enfants hétérozygotes :
« que la révélation systématique du statut de porteur sain d'un nouveau-né ne soit pas encouragée, compte tenu de l'absence d'intérêt direct pour l'enfant »
« Il s'agit de ne pas transformer un être humain en un être enfermé dans son statut génétique, avec le risque de sacralisation du gène que cela comporte »
L'information concernant l'hétérozygotie ne devrait être délivrée que sur une demande de l'enfant dépisté et arrivé en âge de procréer mais sachant que ces enfants hétérozygotes et leurs parents sont convoqués pour un test de la sueur, il est difficile de ne pas révéler cette information dès la naissance. De même, les parents d'enfants considérés comme hétérozygotes, sont en droit de s'interroger sur leur propre hétérozygotie notamment dans le cas où il aurait l'intention d'avoir des enfants dans le cadre d'une autre union.

Historique de la mucoviscidose

Décrite pour la première fois en 1936, lors d'une thèse écrite en allemand et présidée par le professeur Guido Fanconi, sous le terme de maladie coeliaque avec des anomalies pancréatiques , la mucoviscidose ne fut considéré comme une entité pathologique distincte qu'en 1938 par le docteur Dorothy Andersen qui travaillait comme médecin au Babies' Hospital New York. Elle décrivit les caractéristiques cliniques et histologiques de la maladie qu'elle relia avec un déficit en vitamine A. Bien que cette théorie ne fût jamais confirmée, elle persista à la soutenir pendant de nombreuses années.
Le terme de mucoviscidose fut créé en 1943 par le docteur Sydney Farber : mucus, visqueux et du suffixe ose. Le caractère héréditaire et le mode de transmission récessif furent suggérés en 1945.
C'est en 1953 que le professeur Di Sant Agnese découvre les anomalies électrolytiques dans la sueur des malades permettant d'envisager un diagnostic spécifique à la maladie : le test de la sueur. Le défaut de sécrétion d'eau induit en effet une sueur hypertonique (salée). Malgré les difficultés techniques (les enfants étant littéralement enveloppés dans des pansements) et un taux non négligeable de faux positif, ce test fut pendant des années le test diagnostic de cette maladie qui était jusque là basé uniquement sur la clinique. Mais 20 ans après l'isolement de cette maladie, la prise en charge ne permet pas une survie prolongée : la moitié des enfants atteints meurt avant dix ans.
La réalisation de la biopsie jéjunale permet enfin de distinguer la maladie coeliaque de la mucoviscidose. Plus tard, cette biopsie fera le diagnostic des intolérances aux protéines de lait.
En 1989, l'équipe du professeur Lap Chee Tsui met en évidence l'anomalie génétique à l'origine de la maladie: une mutation d'un gène situé sur le bras long du chromosome 7. Ce gène nommé cystic fibrosis (CF) code une protéine appelée cystic fibrosis transmenbrane conductance regulator (CFTR).

Génétique des populations

Dès 1990, des généticiens français de l'Unité 155 de l'INSERM ont proposé une hypothèse, audacieuse pour l'époque, mais confirmée par des travaux ultérieurs. Ils ont fait remonter l'origine de la mutation pathologique à l'époque néolithique et peut-être même paléolithique, chez des populations du Moyen-Orient. Les porteurs de cette terrible maladie sont donc les lointains descendants de tribus venant de cette région du monde. Cette étude peut apparaitre contradictoire puisqu'elle n'explique guère les raisons du caractère européen de cette maladie.